LEVOFLOXACINO

Tabletas

(LEVOFLOXACINO)

Oral fluoroquinolones (J1G1)

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ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA
ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA
CONTRAINDICACIONES
DESCRIPCIÓN
EFECTOS ADVERSOS
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
INTERACCIONES
PRECAUCIONES
PRESENTACIÓN
PROPIEDADES
SOBREDOSIFICACIÓN

INDICACIONES Y MODO DE USO: Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes al fármaco y mantener la eficacia de LEVOFLOXACINO MK® y otros fármacos antibacterianos, LEVOFLOXACINO MK® debería ser utilizado únicamente para tratar o prevenir infecciones que son causadas por bacterias sensibles o que se sospecha fueron causadas por ellas. Al seleccionar o modificar el tratamiento antibacteriano, se debe tener en cuenta la información disponible acerca de la sensibilidad y el cultivo. Si no se cuenta con dicha información, la epidemiología local y los patrones de sensibilidad pueden contribuir a seleccionar el tratamiento empíricamente.

LEVOFLOXACINO MK® tabletas recubiertas están indicadas para el tratamiento de adultos (= 18 años de edad) con infecciones leves, moderadas y graves causadas por cepas sensibles de los microorganismos designados en las condiciones enumeradas en esta sección.

Pruebas de sensibilidad y cultivo: Se deben realizar los cultivos y las pruebas de sensibilidad adecuadas antes del tratamiento a fin de aislar e identificar los organismos causantes de la infección y determinar su sensibilidad a la levofloxacina (ver Farmacología clínica). Se puede iniciar el tratamiento con LEVOFLOXACINO MK® antes de que se conozcan los resultados de estas pruebas; una vez que se disponga de los resultados, se debe seleccionar el tratamiento adecuado.

Al igual que con otros medicamentos de esta clase, algunas cepas de Pseudomonas aeruginosa pueden desarrollar resistencia muy rápidamente durante el tratamiento con LEVOFLOXACINO MK®. Las pruebas de sensibilidad y cultivo realizadas periódicamente durante el tratamiento brindarán información acerca de la sensibilidad constante de los patógenos frente al agente antimicrobiano y también a la posible aparición de resistencia bacteriana.

Neumonía extrahospitalaria: Régimen de tratamiento de 7-14 días.

LEVOFLOXACINO MK® está indicado para el tratamiento de la neumonía extrahospitalaria causada por Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae (incluido el Streptococcus pneumoniae resistente a múltiples medicamentos [MDRSP]), Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila o Mycoplasma pneumoniae (ver Posología y administración y Estudios clínicos).

Los aislados de MDRSP son cepas resistentes a dos o más de los siguientes agentes antibacterianos: Penicilina (CIM = 2 mcg/ml), cefalosporinas de 2° generación, p. ej., cefuroxima, macrólidos, tetraciclinas y trimetoprima/sulfametoxazol.

Neumonía extrahospitalaria: Régimen de tratamiento de 5 días.

LEVOFLOXACINO MK® está indicado para el tratamiento de la neumonía extrahospitalaria causada por Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae (excepto las cepas resistentes a múltiples medicamentos [MDRSP]), Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Mycoplasma pneumoniae o Chlamydophila pneumoniae (ver Posología y administración).

Sinusitis bacteriana aguda: Regímenes de tratamiento de 5 días y 10-14 días.

LEVOFLOXACINO MK® está indicado para el tratamiento de la sinusitis bacteriana aguda causada por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o Moraxella catarrhalis.

Exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica: LEVOFLOXACINO MK® está indicado para el tratamiento de la exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica causada por Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae o Moraxella catarrhalis sensibles a la meticilina.

Infecciones complicadas de la piel y estructuras de la piel: LEVOFLOXACINO MK® está indicado para el tratamiento de las infecciones complicadas de la piel y estructuras de la piel causada por Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes o Proteus mirabilis sensibles a la meticilina.

Infecciones no complicadas de la piel y estructuras de la piel: LEVOFLOXACINO MK® está indicado para el tratamiento de las infecciones no complicadas de la piel y estructuras de la piel (leves a moderadas) incluidos abscesos, celulitis, furúnculos, impétigo, pioderma, infecciones por heridas, causados por Staphylococcus aureus o Streptococcus pyogenes sensibles a la meticilina.

Prostatitis bacteriana crónica: LEVOFLOXACINO MK® está indicado para el tratamiento de la prostatitis bacteriana crónica causada por Escherichia coli, Enterococcus faecalis o Staphylococcus epidermidis sensible a la meticilina.

Infecciones urinarias complicadas: Régimen de tratamiento de 5 días: LEVOFLOXACINO MK® está indicado para el tratamiento de la infecciones urinarias complicadas causadas por Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae o Proteus mirabilis.

Infecciones urinarias complicadas: Régimen de tratamiento de 10 días.

LEVOFLOXACINO MK® está indicado para el tratamiento de la infecciones urinarias complicadas (leves a moderadas) causadas por Enterococcus faecalis, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis o Pseudomonas aeruginosa.

Pielonefritis aguda: Régimen de tratamiento de 5 o 10 días.

LEVOFLOXACINO MK® está indicado para el tratamiento de la pielonefritis aguda causada por Escherichia coli, incluidos los casos de bacteremia concurrente.

Infecciones urinarias no complicadas: LEVOFLOXACINO MK® está indicado para el tratamiento de las infecciones urinarias no complicadas (leves a moderadas) causadas por Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae o Staphylococcus saprophyticus.

Ántrax por inhalación (post-exposición): LEVOFLOXACINO MK® está indicado para el ántrax por inhalación (post-exposición) para reducir la incidencia o progresión de la enfermedad seguida de la exposición al Bacillus anthracis en aerosol. La efectividad de LEVOFLOXACINO MK® está basada en las concentraciones plasmáticas alcanzadas en seres humanos, un criterio de valoración sustituto con una probabilidad razonable de predecir el beneficio clínico.

LEVOFLOXACINO MK® no ha sido probado en seres humanos para la prevención del ántrax por inhalación post-exposición. Aún no se ha estudiado la seguridad de LEVOFLOXACINO MK® en adultos para tratamientos con una duración superior a 28 días o en pacientes pediátricos para tratamientos con una duración superior a 14 días. El tratamiento prolongado con LEVOFLOXACINO MK® sólo debe utilizarse cuando el beneficio supere el riesgo (ver Posología y administración).

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN:

Posología en pacientes adultos con función renal normal: La dosis habitual de LEVOFLOXACINO MK® tabletas recubiertas 500 mg administrados por vía oral cada 24 horas, según la infección y tal como se describe en la Tabla 1.

Estas recomendaciones se aplican a pacientes con aclaramiento de creatinina = 50 mL/min. En el caso de los pacientes con clearance de creatinina < 50 mL/min, se requiere realizar ajustes del régimen posológico (ver Posología y administración).

Tabla 1.

Posología en pacientes adultos con función renal normal (aclaramiento de creatinina = 50 mL/min)

Tipo de infeccion1

Dosis cada 24 horas

Duración (días)2

Neumonía extrahospitalaria3

500 mg

7-14

Neumonía extrahospitalaria4

750 mg

5

Sinusitis bacteriana aguda

750 mg

500 mg

5 10-14

Exacerbacion bacteriana aguda de bronquitis crónica

500 mg

7

Infecciones de la piel y estructuras de la piel (SSSI) complicadas

750 mg

7-14

SSSI no complicadas

500 mg

7-10

Prostatitis bacteriana crónica

500 mg

28

Infección urinaria complicada (cUTI) o pielonefritis aguda (AP)5

750 mg

5

Infección urinaria complicada (cUTI) o pielonefritis aguda (AP)6

250 mg

10

Infección urinaria no complicada

250 mg

3

Antrax por inhalación (post-exposición), pacientes adultos y pediatricos con > 50 kg y = 6 meses de edad7-8.

500 mg

608

Pacientes pediátricos < 50 kg and . 6 meses de edad7-8

Ver Tabla 2 a continuación

608

1 Causado por patógenos designados [ver Indicaciones y modo de uso].

2 La terapia secuencial (intravenosa a oral) se podrá iniciar cuando el médico lo considere adecuado.

3 Causado por Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae (incluidas las cepas resistentes a múltiples medicamentos [MDRSP]), Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila o Mycoplasma pneumoniae sensibles a la meticilina [ver Indicaciones y modo de uso].

4 Causado por Streptococcus pneumoniae (excepto las cepas resistentes a múltiples medicamentos [MDRSP]), Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Mycoplasma pneumoniae o Chlamydophila pneumoniae [ver Indicaciones y modo de uso].

5 Este régimen está indicado para las cUTI causadas por Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis y AP causada por E. coli, incluso los casos de bacteremia recurrente.

6 Este régimen está indicado para las cUTI causadas por Enterococcus faecalis, Enterococcus cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa; y para la AP causada por E. coli.

7 La administración del medicamento debe comenzar lo antes posible después de la exposición confirmada o la sospecha de exposición al B. Anthracis en aerosol. Esta indicación está basada en un criterio de valoración sustituto. Las concentraciones plasmáticas de levofloxacina alcanzadas en seres humanos tienen una probabilidad razonable de predecir el beneficio clínico [ver Estudios clínicos].

8 Aún no se ha estudiado la seguridad de levofloxacino en adultos con tratamientos con una duración superior a 28 días o en pacientes pediátricos con tratamientos con una duración superior a 14 días. Se ha observado un aumento de la incidencia de eventos adversos musculoesqueléticos en comparación con los controles, en pacientes pediátricos [ver Advertencias y precauciones, Uso en poblaciones específicas y Estudios clínicos] El tratamiento prolongado con levofloxacino sólo se debe utilizar cuando el beneficio supere el riesgo.

Posología en pacientes pediátricos: La posología en pacientes pediátricos de = 6 meses de edad se describe a continuación, en la Tabla 2.

Tabla 2.

Posología en pacientes pediátricos de
= 6 meses de edad

Tipo de infección1

Dosis

Frec. Una vez cada

Duración2

Antrax por inhalación (post- exposicion)3,4

Pacientes pediátricos de > 50 kg y = 6 meses de edad

500 mg

24 h

60 días4

Pacientes pediátricos de < 50 kg y = 6 meses de edad

8 mg/kg (sin superar los 250 mg por dosis)

12 h

60 días4

1 Causado por Bacillus anthracis [ver Indicaciones y modo de uso].

2 La terapia secuencial (intravenosa a oral) se podrá iniciar cuando el médico lo considere adecuado.

3 La administración del medicamento debe comenzar lo antes posible después de la exposición confirmada o la sospecha de exposición al B. Anthracis en aerosol. Esta indicación está basada en un criterio de valoración sustituto. Las concentraciones plasmáticas de levofloxacina alcanzadas en seres humanos tienen una probabilidad razonable de predecir un beneficio clínico [ver Estudios clínicos].

4 Aún no se ha estudiado la seguridad de levofloxacino en pacientes pediátricos con tratamientos de una duración superior a 14 días. Se ha observado un aumento de la incidencia de eventos adversos musculoesqueléticos en comparación con los controles, en pacientes pediátricos [ver Advertencias y precauciones, Uso en poblaciones específicas y Estudios clínicos]. El tratamiento prolongado con levofloxacino sólo debe utilizarse cuando el beneficio supere el riesgo.

Ajuste de la dosis en adultos con deterioro de la función renal: Administrar LEVOFLOXACINO MK® con precaución en presencia de insuficiencia renal. Se debe realizar una observación clínica detenida y se deben realizar análisis de laboratorio adecuados antes y durante el tratamiento, debido a que se puede reducir la eliminación de levofloxacino.

No es necesario realizar ajustes en el caso de los pacientes con aclaramiento de creatinina = 50 mL/min.

En el caso de los pacientes con deterioro de la función renal (aclaramiento de creatinina < 50 mL/min), es necesario ajustar el régimen posológico a fin de evitar la acumulación de levofloxacino causada por la disminución del aclaramiento [ver Uso en poblaciones específicas].

La Tabla 3 muestra el modo de ajustar la dosis en base al aclaramiento de creatinina.

Tabla 3.

Ajuste de la dosis en pacientes adultos con deterioro de la función renal (aclaramiento de creatinina < 50 mL/min)

Posología en la función renal normal Cada 24 horas

Clearance de creatinina 20 a 49 mL/min

Clearance de creatinina 10 a 19 mL/min

Hemodiálisis o diálisis peritoneal ambulatoria crónica (CAPD)

750 mg

750 mg cada 48 horas.

Dosis inicial de 750 mg, luego 500 mg cada 48 horas.

Dosis inicial de 750 mg,
luego 500 mg cada 48 horas.

500 mg

Dosis inicial de 500 mg,
luego 250 mg cada 24 horas.

Dosis inicial de 500 mg, luego 250 mg cada 48 horas.

Dosis inicial de 500 mg,
luego 250 mg cada 48 horas.

250 mg

No se requiere el ajuste de la dosis.

250 mg cada 48 horas en el tratamiento de una UTI no complicada, no se requiere el ajuste de la dosis.

No se dispone de información sobre el ajuste de la dosis.

Interacción medicamentosa con agentes quelantes: Antiácidos, sucralfato, cationes metálicos, multivitaminas: LEVOFLOXACINO MK® tabletas recubiertas se debe administrar al menos dos horas antes o dos horas después de los antiácidos que contienen magnesio, aluminio, así como sucralfato, cationes metálicos tales como hierro y preparaciones de multivitaminas con zinc o comprimidos de didanosina masticables o con búfer o el polvo pediátrico para solución oral [ver Interacciones con otros medicamentos].

Instrucciones para la administración:

Alimento y LEVOFLOXACINO MK® tabletas recubiertas: LEVOFLOXACINO MK® se puede administrar independientemente de las comidas.

Hidratación de los pacientes que reciben levofloxacino: Se debe mantener una hidratación adecuada en los pacientes que reciben LEVOFLOXACINO MK®, a fin de evitar la formación de orina altamente concentrada. Se han informado casos de cristaluria y cilindruria con quinolonas [ver Reacciones adversas].

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS:

Embarazo: Embarazo categoría C. Levofloxacino no fue teratogénico en ratas con la administración oral de dosis máximas de 810 mg/kg/día que corresponden a 9.4 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos, en base al área de superficie corporal relativa, o con la administración intravenosa de dosis máximas de 160 mg/kg/día que corresponden a 1.9 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos, en base al área de superficie corporal relativa. La dosis oral de 810 mg/kg/día administrada a ratas causó una disminución del peso corporal fetal y una disminución de la mortalidad fetal. No se observó teratogenicidad en conejos con la administración oral de dosis máximas de 50 mg/kg/día que corresponden a 1.1 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos, en base al área de superficie corporal relativa, o con la administración intravenosa de dosis máximas de 25 mg/kg/día que corresponden a 0.5 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos, en base al área de superficie corporal relativa.

Sin embargo, no se han realizado estudios adecuados y debidamente controlados en mujeres embarazadas.

LEVOFLOXACINO MK® sólo debe utilizarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial al feto.

Madres en periodo de lactancia: En base a los datos sobre otras fluoroquinolonas y a muy pocos datos acerca de levofloxacino, se puede suponer que levofloxacino se excreta en la leche materna. Debido al potencial de reacciones adversas serias de levofloxacino sobre el lactante, debe tomarse una decisión acerca de si debe discontinuarse la lactancia o el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso en pacientes pediátricos: Las quinolonas, incluido levofloxacino, causan artropatía y osteocondrosis en animales jóvenes de diversas especies [ver Advertencias y precauciones].

Ántrax por inhalación (post-exposición): Levofloxacino está indicado en pacientes pediátricos para el ántrax por inhalación (post-exposición).

Las evaluaciones de riesgo-beneficio indican que la administración de levofloxacino a pacientes pediátricos es apropiada. No se ha estudiado la seguridad de levofloxacino en pacientes pediátricos tratados durante más de 14 días [ver Indicaciones y modo de uso, Posología y administración, Farmacología clínica].

Eventos adversos: Un subgrupo de niños que participan en el estudio clínico (1,340 tratados con levofloxacino y 893 tratados con un medicamento sin fluoroquinolona) se inscribió en un estudio prospectivo, de vigilancia a largo plazo para evaluar la incidencia de los trastornos musculoesqueléticos definidos en el protocolo (artralgia, artritis, tendinopatía, anormalidad en la marcha) durante 60 días y 1 año posterior a la administración de la primera dosis del fármaco en estudio. Los niños tratados con levofloxacino presentaron una incidencia de trastornos musculoesqueléticos significativamente más alta en comparación con los niños que no han sido tratados con fluoroquinolonas.

La artralgia fue el trastorno musculoesquelético más frecuente en ambos grupos de tratamiento. La mayor parte de los trastornos musculoesqueléticos observados en ambos grupos incluyeron múltiples articulaciones que soportan peso. Los trastornos fueron moderados en 8/46 (17%) niños y leves en 35/46 (76%) niños tratados con levofloxacino y la mayoría fue tratado con analgésicos. La mediana del tiempo transcurrido hasta la resolución fue de 7 días para los niños tratados con levofloxacino y de 9 días para los niños tratados con antibióticos no pertenecientes a la familia de las fluoroquinolonas (aproximadamente el 80% se resolvió dentro de los 2 meses en ambos grupos). Ningún niño sufrió algún trastorno grave o serio y todos los trastornos musculoesqueléticos se resolvieron sin secuelas.

Los vómitos y la diarrea fueron los eventos adversos informados con mayor frecuencia; estos sucedieron con una frecuencia similar en los niños tratados con levofloxacino y los niños tratados con antibiótico no perteneciente a la familia de las fluoroquinolonas.

Además de los eventos informados en pacientes pediátricos, en los estudios clínicos, los eventos informados en adultos durante los estudios clínicos o la experiencia posterior a la comercialización [ver Reacciones adversas] también se puede esperar que se produzcan en pacientes pediátricos.

Uso en pacientes geriátricos: Los pacientes geriátricos tienen mayor riesgo de desarrollar trastornos graves de los tendones, incluyendo ruptura de un tendón, cuando son tratados con una fluoroquinolona como levofloxacino. El riesgo aumenta aún más en los pacientes tratados con terapia corticoesteroide concomitante. Se han informado casos de tendinitis o ruptura del tendón de Aquiles, de la mano, el hombro u otros tendones durante o luego de la finalización del tratamiento, incluso hasta varios meses después del tratamiento con fluoroquinolonas. Se debe tener precaución al recetar LEVOFLOXACINO MK® a pacientes geriátricos, especialmente los que reciben corticoesteroides. Se debe informar a los pacientes de este potencial efecto adverso y recomendarles que discontinúen la administración de LEVOFLOXACINO MK® y se comuniquen con su profesional de la salud si surgen síntomas de tendinitis o ruptura de un tendón [ver el recuadro de Advertencia; Advertencias y precauciones].

Se han informado casos graves y a veces fatales de hepatotoxicidad posterior a la comercialización, asociada a la administración de levofloxacino. La mayoría de los informes de hepatotoxicidad fatal se produjeron en pacientes de 65 años de edad o más y la mayoría estuvieron asociados a hipersensibilidad. LEVOFLOXACINO MK® se debe suspender inmediatamente si el paciente desarrolla signos y síntomas de hepatitis [ver Advertencias y precauciones].

Los pacientes geriátricos pueden ser más sensibles a los efectos asociados con la droga sobre el intervalo QT.

Por lo tanto, se debe ejercer precaución cuando se usa LEVOFLOXACINO MK® concomitantemente con drogas que pueden causar la prolongación del intervalo QT (p. ej., antiarrítmicos de clase IA o clase III) o en pacientes con factores de riesgo de torsades de pointes (p. ej., prolongación conocida del intervalo QT, hipopotasemia no corregida) [ver Advertencias y precauciones].

Las propiedades farmacocinéticas de levofloxacino en adultos más jóvenes y adultos mayores no difieren significativamente si no se toma en cuenta el clearance de creatinina. Sin embargo, debido a que se sabe que este fármaco se excreta sustancialmente por medio del riñón, el riesgo de reacciones tóxicas a este fármaco puede ser mayor en pacientes con deterioro de la función renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen una mayor probabilidad de tener una disminución de la función renal, se debe tener precaución en la selección de la dosis, y puede ser útil realizar el control de la función renal [ver Farmacología clínica].

Deterioro de la función renal: Se observa una disminución considerable del aclaramiento de levofloxacino y una prolongación considerable de la vida media de eliminación plasmática en pacientes con deterioro de la función renal (aclaramiento de creatinina < 50 mL/min); por lo tanto, en estos pacientes es necesario realizar un ajuste de la dosis a fin de evitar la acumulación.

Ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD) son efectivas para eliminar levofloxacino del cuerpo; esto indica que no es necesario administrar dosis complementarias de levofloxacino tras la hemodiálisis o CAPD [ver Posología y administración].

Deterioro de la función hepática: No se han llevado a cabo estudios farmacocinéticas en pacientes con deterioro de la función hepática.

Debido a que el metabolismo de la levofloxacino es limitado, no está previsto que el deterioro de la función hepática afecte la farmacocinética de la levofloxacino.




INDICACIONES Y MODO DE USO: Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes al fármaco y mantener la eficacia de LEVOFLOXACINO MK® y otros fármacos antibacterianos, LEVOFLOXACINO MK® debería ser utilizado únicamente para tratar o prevenir infecciones que son causadas por bacterias sensibles o que se sospecha fueron causadas por ellas. Al seleccionar o modificar el tratamiento antibacteriano, se debe tener en cuenta la información disponible acerca de la sensibilidad y el cultivo. Si no se cuenta con dicha información, la epidemiología local y los patrones de sensibilidad pueden contribuir a seleccionar el tratamiento empíricamente.

LEVOFLOXACINO MK® tabletas recubiertas están indicadas para el tratamiento de adultos (= 18 años de edad) con infecciones leves, moderadas y graves causadas por cepas sensibles de los microorganismos designados en las condiciones enumeradas en esta sección.

Pruebas de sensibilidad y cultivo: Se deben realizar los cultivos y las pruebas de sensibilidad adecuadas antes del tratamiento a fin de aislar e identificar los organismos causantes de la infección y determinar su sensibilidad a la levofloxacina (ver Farmacología clínica). Se puede iniciar el tratamiento con LEVOFLOXACINO MK® antes de que se conozcan los resultados de estas pruebas; una vez que se disponga de los resultados, se debe seleccionar el tratamiento adecuado.

Al igual que con otros medicamentos de esta clase, algunas cepas de Pseudomonas aeruginosa pueden desarrollar resistencia muy rápidamente durante el tratamiento con LEVOFLOXACINO MK®. Las pruebas de sensibilidad y cultivo realizadas periódicamente durante el tratamiento brindarán información acerca de la sensibilidad constante de los patógenos frente al agente antimicrobiano y también a la posible aparición de resistencia bacteriana.

Neumonía extrahospitalaria: Régimen de tratamiento de 7-14 días.

LEVOFLOXACINO MK® está indicado para el tratamiento de la neumonía extrahospitalaria causada por Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae (incluido el Streptococcus pneumoniae resistente a múltiples medicamentos [MDRSP]), Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila o Mycoplasma pneumoniae (ver Posología y administración y Estudios clínicos).

Los aislados de MDRSP son cepas resistentes a dos o más de los siguientes agentes antibacterianos: Penicilina (CIM = 2 mcg/ml), cefalosporinas de 2° generación, p. ej., cefuroxima, macrólidos, tetraciclinas y trimetoprima/sulfametoxazol.

Neumonía extrahospitalaria: Régimen de tratamiento de 5 días.

LEVOFLOXACINO MK® está indicado para el tratamiento de la neumonía extrahospitalaria causada por Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae (excepto las cepas resistentes a múltiples medicamentos [MDRSP]), Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Mycoplasma pneumoniae o Chlamydophila pneumoniae (ver Posología y administración).

Sinusitis bacteriana aguda: Regímenes de tratamiento de 5 días y 10-14 días.

LEVOFLOXACINO MK® está indicado para el tratamiento de la sinusitis bacteriana aguda causada por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o Moraxella catarrhalis.

Exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica: LEVOFLOXACINO MK® está indicado para el tratamiento de la exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica causada por Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae o Moraxella catarrhalis sensibles a la meticilina.

Infecciones complicadas de la piel y estructuras de la piel: LEVOFLOXACINO MK® está indicado para el tratamiento de las infecciones complicadas de la piel y estructuras de la piel causada por Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes o Proteus mirabilis sensibles a la meticilina.

Infecciones no complicadas de la piel y estructuras de la piel: LEVOFLOXACINO MK® está indicado para el tratamiento de las infecciones no complicadas de la piel y estructuras de la piel (leves a moderadas) incluidos abscesos, celulitis, furúnculos, impétigo, pioderma, infecciones por heridas, causados por Staphylococcus aureus o Streptococcus pyogenes sensibles a la meticilina.

Prostatitis bacteriana crónica: LEVOFLOXACINO MK® está indicado para el tratamiento de la prostatitis bacteriana crónica causada por Escherichia coli, Enterococcus faecalis o Staphylococcus epidermidis sensible a la meticilina.

Infecciones urinarias complicadas: Régimen de tratamiento de 5 días: LEVOFLOXACINO MK® está indicado para el tratamiento de la infecciones urinarias complicadas causadas por Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae o Proteus mirabilis.

Infecciones urinarias complicadas: Régimen de tratamiento de 10 días.

LEVOFLOXACINO MK® está indicado para el tratamiento de la infecciones urinarias complicadas (leves a moderadas) causadas por Enterococcus faecalis, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis o Pseudomonas aeruginosa.

Pielonefritis aguda: Régimen de tratamiento de 5 o 10 días.

LEVOFLOXACINO MK® está indicado para el tratamiento de la pielonefritis aguda causada por Escherichia coli, incluidos los casos de bacteremia concurrente.

Infecciones urinarias no complicadas: LEVOFLOXACINO MK® está indicado para el tratamiento de las infecciones urinarias no complicadas (leves a moderadas) causadas por Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae o Staphylococcus saprophyticus.

Ántrax por inhalación (post-exposición): LEVOFLOXACINO MK® está indicado para el ántrax por inhalación (post-exposición) para reducir la incidencia o progresión de la enfermedad seguida de la exposición al Bacillus anthracis en aerosol. La efectividad de LEVOFLOXACINO MK® está basada en las concentraciones plasmáticas alcanzadas en seres humanos, un criterio de valoración sustituto con una probabilidad razonable de predecir el beneficio clínico.

LEVOFLOXACINO MK® no ha sido probado en seres humanos para la prevención del ántrax por inhalación post-exposición. Aún no se ha estudiado la seguridad de LEVOFLOXACINO MK® en adultos para tratamientos con una duración superior a 28 días o en pacientes pediátricos para tratamientos con una duración superior a 14 días. El tratamiento prolongado con LEVOFLOXACINO MK® sólo debe utilizarse cuando el beneficio supere el riesgo (ver Posología y administración).

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN:

Posología en pacientes adultos con función renal normal: La dosis habitual de LEVOFLOXACINO MK® tabletas recubiertas 500 mg administrados por vía oral cada 24 horas, según la infección y tal como se describe en la Tabla 1.

Estas recomendaciones se aplican a pacientes con aclaramiento de creatinina = 50 mL/min. En el caso de los pacientes con clearance de creatinina < 50 mL/min, se requiere realizar ajustes del régimen posológico (ver Posología y administración).

Tabla 1.

Posología en pacientes adultos con función renal normal (aclaramiento de creatinina = 50 mL/min)

Tipo de infeccion1

Dosis cada 24 horas

Duración (días)2

Neumonía extrahospitalaria3

500 mg

7-14

Neumonía extrahospitalaria4

750 mg

5

Sinusitis bacteriana aguda

750 mg

500 mg

5 10-14

Exacerbacion bacteriana aguda de bronquitis crónica

500 mg

7

Infecciones de la piel y estructuras de la piel (SSSI) complicadas

750 mg

7-14

SSSI no complicadas

500 mg

7-10

Prostatitis bacteriana crónica

500 mg

28

Infección urinaria complicada (cUTI) o pielonefritis aguda (AP)5

750 mg

5

Infección urinaria complicada (cUTI) o pielonefritis aguda (AP)6

250 mg

10

Infección urinaria no complicada

250 mg

3

Antrax por inhalación (post-exposición), pacientes adultos y pediatricos con > 50 kg y = 6 meses de edad7-8.

500 mg

608

Pacientes pediátricos < 50 kg and . 6 meses de edad7-8

Ver Tabla 2 a continuación

608

1 Causado por patógenos designados [ver Indicaciones y modo de uso].

2 La terapia secuencial (intravenosa a oral) se podrá iniciar cuando el médico lo considere adecuado.

3 Causado por Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae (incluidas las cepas resistentes a múltiples medicamentos [MDRSP]), Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila o Mycoplasma pneumoniae sensibles a la meticilina [ver Indicaciones y modo de uso].

4 Causado por Streptococcus pneumoniae (excepto las cepas resistentes a múltiples medicamentos [MDRSP]), Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Mycoplasma pneumoniae o Chlamydophila pneumoniae [ver Indicaciones y modo de uso].

5 Este régimen está indicado para las cUTI causadas por Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis y AP causada por E. coli, incluso los casos de bacteremia recurrente.

6 Este régimen está indicado para las cUTI causadas por Enterococcus faecalis, Enterococcus cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa; y para la AP causada por E. coli.

7 La administración del medicamento debe comenzar lo antes posible después de la exposición confirmada o la sospecha de exposición al B. Anthracis en aerosol. Esta indicación está basada en un criterio de valoración sustituto. Las concentraciones plasmáticas de levofloxacina alcanzadas en seres humanos tienen una probabilidad razonable de predecir el beneficio clínico [ver Estudios clínicos].

8 Aún no se ha estudiado la seguridad de levofloxacino en adultos con tratamientos con una duración superior a 28 días o en pacientes pediátricos con tratamientos con una duración superior a 14 días. Se ha observado un aumento de la incidencia de eventos adversos musculoesqueléticos en comparación con los controles, en pacientes pediátricos [ver Advertencias y precauciones, Uso en poblaciones específicas y Estudios clínicos] El tratamiento prolongado con levofloxacino sólo se debe utilizar cuando el beneficio supere el riesgo.

Posología en pacientes pediátricos: La posología en pacientes pediátricos de = 6 meses de edad se describe a continuación, en la Tabla 2.

Tabla 2.

Posología en pacientes pediátricos de
= 6 meses de edad

Tipo de infección1

Dosis

Frec. Una vez cada

Duración2

Antrax por inhalación (post- exposicion)3,4

Pacientes pediátricos de > 50 kg y = 6 meses de edad

500 mg

24 h

60 días4

Pacientes pediátricos de < 50 kg y = 6 meses de edad

8 mg/kg (sin superar los 250 mg por dosis)

12 h

60 días4

1 Causado por Bacillus anthracis [ver Indicaciones y modo de uso].

2 La terapia secuencial (intravenosa a oral) se podrá iniciar cuando el médico lo considere adecuado.

3 La administración del medicamento debe comenzar lo antes posible después de la exposición confirmada o la sospecha de exposición al B. Anthracis en aerosol. Esta indicación está basada en un criterio de valoración sustituto. Las concentraciones plasmáticas de levofloxacina alcanzadas en seres humanos tienen una probabilidad razonable de predecir un beneficio clínico [ver Estudios clínicos].

4 Aún no se ha estudiado la seguridad de levofloxacino en pacientes pediátricos con tratamientos de una duración superior a 14 días. Se ha observado un aumento de la incidencia de eventos adversos musculoesqueléticos en comparación con los controles, en pacientes pediátricos [ver Advertencias y precauciones, Uso en poblaciones específicas y Estudios clínicos]. El tratamiento prolongado con levofloxacino sólo debe utilizarse cuando el beneficio supere el riesgo.

Ajuste de la dosis en adultos con deterioro de la función renal: Administrar LEVOFLOXACINO MK® con precaución en presencia de insuficiencia renal. Se debe realizar una observación clínica detenida y se deben realizar análisis de laboratorio adecuados antes y durante el tratamiento, debido a que se puede reducir la eliminación de levofloxacino.

No es necesario realizar ajustes en el caso de los pacientes con aclaramiento de creatinina = 50 mL/min.

En el caso de los pacientes con deterioro de la función renal (aclaramiento de creatinina < 50 mL/min), es necesario ajustar el régimen posológico a fin de evitar la acumulación de levofloxacino causada por la disminución del aclaramiento [ver Uso en poblaciones específicas].

La Tabla 3 muestra el modo de ajustar la dosis en base al aclaramiento de creatinina.

Tabla 3.

Ajuste de la dosis en pacientes adultos con deterioro de la función renal (aclaramiento de creatinina < 50 mL/min)

Posología en la función renal normal Cada 24 horas

Clearance de creatinina 20 a 49 mL/min

Clearance de creatinina 10 a 19 mL/min

Hemodiálisis o diálisis peritoneal ambulatoria crónica (CAPD)

750 mg

750 mg cada 48 horas.

Dosis inicial de 750 mg, luego 500 mg cada 48 horas.

Dosis inicial de 750 mg,
luego 500 mg cada 48 horas.

500 mg

Dosis inicial de 500 mg,
luego 250 mg cada 24 horas.

Dosis inicial de 500 mg, luego 250 mg cada 48 horas.

Dosis inicial de 500 mg,
luego 250 mg cada 48 horas.

250 mg

No se requiere el ajuste de la dosis.

250 mg cada 48 horas en el tratamiento de una UTI no complicada, no se requiere el ajuste de la dosis.

No se dispone de información sobre el ajuste de la dosis.

Interacción medicamentosa con agentes quelantes: Antiácidos, sucralfato, cationes metálicos, multivitaminas: LEVOFLOXACINO MK® tabletas recubiertas se debe administrar al menos dos horas antes o dos horas después de los antiácidos que contienen magnesio, aluminio, así como sucralfato, cationes metálicos tales como hierro y preparaciones de multivitaminas con zinc o comprimidos de didanosina masticables o con búfer o el polvo pediátrico para solución oral [ver Interacciones con otros medicamentos].

Instrucciones para la administración:

Alimento y LEVOFLOXACINO MK® tabletas recubiertas: LEVOFLOXACINO MK® se puede administrar independientemente de las comidas.

Hidratación de los pacientes que reciben levofloxacino: Se debe mantener una hidratación adecuada en los pacientes que reciben LEVOFLOXACINO MK®, a fin de evitar la formación de orina altamente concentrada. Se han informado casos de cristaluria y cilindruria con quinolonas [ver Reacciones adversas].

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS:

Embarazo: Embarazo categoría C. Levofloxacino no fue teratogénico en ratas con la administración oral de dosis máximas de 810 mg/kg/día que corresponden a 9.4 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos, en base al área de superficie corporal relativa, o con la administración intravenosa de dosis máximas de 160 mg/kg/día que corresponden a 1.9 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos, en base al área de superficie corporal relativa. La dosis oral de 810 mg/kg/día administrada a ratas causó una disminución del peso corporal fetal y una disminución de la mortalidad fetal. No se observó teratogenicidad en conejos con la administración oral de dosis máximas de 50 mg/kg/día que corresponden a 1.1 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos, en base al área de superficie corporal relativa, o con la administración intravenosa de dosis máximas de 25 mg/kg/día que corresponden a 0.5 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos, en base al área de superficie corporal relativa.

Sin embargo, no se han realizado estudios adecuados y debidamente controlados en mujeres embarazadas.

LEVOFLOXACINO MK® sólo debe utilizarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial al feto.

Madres en periodo de lactancia: En base a los datos sobre otras fluoroquinolonas y a muy pocos datos acerca de levofloxacino, se puede suponer que levofloxacino se excreta en la leche materna. Debido al potencial de reacciones adversas serias de levofloxacino sobre el lactante, debe tomarse una decisión acerca de si debe discontinuarse la lactancia o el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso en pacientes pediátricos: Las quinolonas, incluido levofloxacino, causan artropatía y osteocondrosis en animales jóvenes de diversas especies [ver Advertencias y precauciones].

Ántrax por inhalación (post-exposición): Levofloxacino está indicado en pacientes pediátricos para el ántrax por inhalación (post-exposición).

Las evaluaciones de riesgo-beneficio indican que la administración de levofloxacino a pacientes pediátricos es apropiada. No se ha estudiado la seguridad de levofloxacino en pacientes pediátricos tratados durante más de 14 días [ver Indicaciones y modo de uso, Posología y administración, Farmacología clínica].

Eventos adversos: Un subgrupo de niños que participan en el estudio clínico (1,340 tratados con levofloxacino y 893 tratados con un medicamento sin fluoroquinolona) se inscribió en un estudio prospectivo, de vigilancia a largo plazo para evaluar la incidencia de los trastornos musculoesqueléticos definidos en el protocolo (artralgia, artritis, tendinopatía, anormalidad en la marcha) durante 60 días y 1 año posterior a la administración de la primera dosis del fármaco en estudio. Los niños tratados con levofloxacino presentaron una incidencia de trastornos musculoesqueléticos significativamente más alta en comparación con los niños que no han sido tratados con fluoroquinolonas.

La artralgia fue el trastorno musculoesquelético más frecuente en ambos grupos de tratamiento. La mayor parte de los trastornos musculoesqueléticos observados en ambos grupos incluyeron múltiples articulaciones que soportan peso. Los trastornos fueron moderados en 8/46 (17%) niños y leves en 35/46 (76%) niños tratados con levofloxacino y la mayoría fue tratado con analgésicos. La mediana del tiempo transcurrido hasta la resolución fue de 7 días para los niños tratados con levofloxacino y de 9 días para los niños tratados con antibióticos no pertenecientes a la familia de las fluoroquinolonas (aproximadamente el 80% se resolvió dentro de los 2 meses en ambos grupos). Ningún niño sufrió algún trastorno grave o serio y todos los trastornos musculoesqueléticos se resolvieron sin secuelas.

Los vómitos y la diarrea fueron los eventos adversos informados con mayor frecuencia; estos sucedieron con una frecuencia similar en los niños tratados con levofloxacino y los niños tratados con antibiótico no perteneciente a la familia de las fluoroquinolonas.

Además de los eventos informados en pacientes pediátricos, en los estudios clínicos, los eventos informados en adultos durante los estudios clínicos o la experiencia posterior a la comercialización [ver Reacciones adversas] también se puede esperar que se produzcan en pacientes pediátricos.

Uso en pacientes geriátricos: Los pacientes geriátricos tienen mayor riesgo de desarrollar trastornos graves de los tendones, incluyendo ruptura de un tendón, cuando son tratados con una fluoroquinolona como levofloxacino. El riesgo aumenta aún más en los pacientes tratados con terapia corticoesteroide concomitante. Se han informado casos de tendinitis o ruptura del tendón de Aquiles, de la mano, el hombro u otros tendones durante o luego de la finalización del tratamiento, incluso hasta varios meses después del tratamiento con fluoroquinolonas. Se debe tener precaución al recetar LEVOFLOXACINO MK® a pacientes geriátricos, especialmente los que reciben corticoesteroides. Se debe informar a los pacientes de este potencial efecto adverso y recomendarles que discontinúen la administración de LEVOFLOXACINO MK® y se comuniquen con su profesional de la salud si surgen síntomas de tendinitis o ruptura de un tendón [ver el recuadro de Advertencia; Advertencias y precauciones].

Se han informado casos graves y a veces fatales de hepatotoxicidad posterior a la comercialización, asociada a la administración de levofloxacino. La mayoría de los informes de hepatotoxicidad fatal se produjeron en pacientes de 65 años de edad o más y la mayoría estuvieron asociados a hipersensibilidad. LEVOFLOXACINO MK® se debe suspender inmediatamente si el paciente desarrolla signos y síntomas de hepatitis [ver Advertencias y precauciones].

Los pacientes geriátricos pueden ser más sensibles a los efectos asociados con la droga sobre el intervalo QT.

Por lo tanto, se debe ejercer precaución cuando se usa LEVOFLOXACINO MK® concomitantemente con drogas que pueden causar la prolongación del intervalo QT (p. ej., antiarrítmicos de clase IA o clase III) o en pacientes con factores de riesgo de torsades de pointes (p. ej., prolongación conocida del intervalo QT, hipopotasemia no corregida) [ver Advertencias y precauciones].

Las propiedades farmacocinéticas de levofloxacino en adultos más jóvenes y adultos mayores no difieren significativamente si no se toma en cuenta el clearance de creatinina. Sin embargo, debido a que se sabe que este fármaco se excreta sustancialmente por medio del riñón, el riesgo de reacciones tóxicas a este fármaco puede ser mayor en pacientes con deterioro de la función renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen una mayor probabilidad de tener una disminución de la función renal, se debe tener precaución en la selección de la dosis, y puede ser útil realizar el control de la función renal [ver Farmacología clínica].

Deterioro de la función renal: Se observa una disminución considerable del aclaramiento de levofloxacino y una prolongación considerable de la vida media de eliminación plasmática en pacientes con deterioro de la función renal (aclaramiento de creatinina < 50 mL/min); por lo tanto, en estos pacientes es necesario realizar un ajuste de la dosis a fin de evitar la acumulación.

Ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD) son efectivas para eliminar levofloxacino del cuerpo; esto indica que no es necesario administrar dosis complementarias de levofloxacino tras la hemodiálisis o CAPD [ver Posología y administración].

Deterioro de la función hepática: No se han llevado a cabo estudios farmacocinéticas en pacientes con deterioro de la función hepática.

Debido a que el metabolismo de la levofloxacino es limitado, no está previsto que el deterioro de la función hepática afecte la farmacocinética de la levofloxacino.




CONTRAINDICACIONES: LEVOFLOXACINO MK® está contraindicado en personas con hipersensibilidad conocida a levofloxacino u otros agentes antibacterianos del grupo de las quinolonas [ver Advertencias y precauciones].




DESCRIPCIÓN: Levofloxacino es un agente antibacteriano sintético, de amplio espectro, para administración oral e intravenosa. Químicamente, la levofloxacino, una carboxiquinolona quiral fluorinada, es el enantiómero puro (-)-(S)- de la ofloxacina racémica. Su nombre químico es (-)-(S)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina-6-ácido carboxílico hemihidrato.

Figura 1.

La estructura química de levofloxacino.

levofloxacina MK.jpg

Su fórmula empírica es C18H20FN3O4 • 1/2 H2O y su peso molecular es 370.38.

Levofloxacino es un polvo cristalino o cristal de color blanco amarillento claro a blanco amarillento.

La molécula existe a modo de zwitterión en condiciones de pH en el intestino delgado.

Los datos demostraron que del pH 0.6 a 5.8, la solubilidad de levofloxacino es fundamentalmente constante (aproximadamente 100 mg/ml). Levofloxacino se considera soluble a libremente soluble en este rango de pH, según se define en la nomenclatura de la USP. Con un pH superior a 5.8, la solubilidad aumenta rápidamente hasta su nivel máximo con un pH de 6.7 (272 mg/mL) y en este rango se considera libremente soluble. Con un pH superior a 6.7, la solubilidad disminuye y alcanza un valor mínimo (aproximadamente 50 mg/mL) con un pH de aproximadamente 6.9.

Levofloxacino tiene el potencial de formar compuestos de coordinación estable con muchos iones metálicos. Este potencial de quelación in vitro presenta el siguiente orden de formación:

Al+3>Cu+2>Zn+2>Mg+2>Ca+2.

Excipientes y descripción de las formas farmacéuticas:

LEVOFLOXACINO MK® 500 mg tabletas recubiertas: LEVOFLOXACINO MK® tabletas recubiertasd contiene los siguientes excipientes: Lactosa monohidrato, almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina,dióxido de silicio coloidal, talco, estearato de magnesio.

Recubrimiento: Color Opadry II Beige 85F97173, color Opadry transparente YS-1-7006.




REACCIONES ADVERSAS:

Experiencia en estudios clínicos: Dado que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy cambiantes, los índices de reacciones adversas observados en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con los índices de los estudios clínicos de otro fármaco y tal vez no reflejan los índices observados en la práctica.

La incidencia general, el tipo y la distribución de reacciones adversas fueron similares en los pacientes que recibieron dosis de levofloxacino de 750 mg una vez al día, 250 mg una vez al día y 500 mg una o dos veces al día. La discontinuación de levofloxacino por reacciones adversas relacionadas con el medicamento se produjo en el 4.3% de los pacientes generales, el 3.8% de los pacientes tratados con dosis de 250 mg y 500 mg y el 5.4% de los pacientes tratados con la dosis de 750 mg.

Las reacciones adversas relacionadas con el fármaco más comunes que provocaron la discontinuación del medicamento tras la administración de dosis de 250 y 500 mg fueron de origen gastrointestinal (1.4%), principalmente náuseas (0.6%); vómitos (0.4%); mareos (0.3%) y cefalea (0.2%). Las reacciones adversas relacionadas con el fármaco más comunes que provocaron la discontinuación del medicamento tras la administración de dosis de 750 mg fueron de origen gastrointestinal (1.2%), principalmente náuseas (0.6%); vómitos (0.5%); mareos (0.3%) y cefalea (0.3%).

Las reacciones adversas que se produjeron en = 1% de los pacientes tratados con levofloxacino y las reacciones adversas menos comunes que se produjeron en 0.1 a < 1% de los pacientes tratados con levofloxacino se muestran en la Tabla 4 y Tabla 5, respectivamente. Las reacciones adversas relacionadas con el medicamento más comunes (= 3%) son náuseas, cefaleas, diarrea, insomnio, estreñimiento y mareos.

Tabla 4.

Reacciones adversas comunes (= 1%) informadas en estudios clínicos con levofloxacino

Clasificación por sistemas y órganos

Reacción adversa

% (n=7,537)

Infecciones e

infestaciones

Moniliasis

1

Trastornos

psiquiátricos

Insomnioa [ver Advertencias y precauciones]

4

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

6

Mareos [ver Advertencias y precauciones]

3

Trastornos
respiratorios, torácicos y mediastínicos

Disnea [ver Advertencias y precauciones

1

Trastornos

gastrointestinales

Náuseas

Diarrea

Constipación

Dolor abdominal

Vómitos

Dispepsia

7

5

3

2

2

2

Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo

Erupción cutánea [ver Advertencias y precauciones]

2

Prurito

1

Trastornos del sistema reproductivo y las mamas

Vaginitis

1b

a N = 7,274

b N = 3,758 (mujeres)

Tabla 5.

Reacciones adversas menos comunes

(0.1 a 1%) informadas en estudios clínicos

con levofloxacino (n = 7,537)

Clasificación por sistemas y órganos

Reacción adversa

Infecciones e infestaciones

Moniliasis genital

Sistema hématico y linfático

Anemia

Trastornos

Trombocitopenia

Granulocitopenia [ver Advertencias y precauciones]

Trastornos del sistema inmunitario

Reacción alérgica [ver Advertencias y precauciones]

Trastornos del metabolismo y la alimentación

Hiperglucemia

Hipoglucemia [ver Advertencias y precauciones]

Hipercaliemia

Trastornos

psiquiátricos

Ansiedad

Agitación

Confusión

Depresión

Alucinación

Pesadillasa [ver Advertencias y precauciones]

Trastornos del sueñoa

Anorexia

Sueños anormalesa

Trastornos del sistema nervioso

Temblor

Convulsiones [ver Advertencias y precauciones]

Parestesia [ver Advertencias y precauciones]

Vértigo

Hipertonía

Hiperquinesia

Marcha anormal

Somnolenciaa

Síncope

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Epistaxis

Trastornos

cardiacos

Paro cardiaco

Palpitaciones

Taquicardia ventricular

Arritmia ventricular

Trastornos

vasculares

Flebitis

Trastornos gastrointestinales

Gastritis

Estomatitis

Pancreatitis

Esofagitis

Gastroenteritis

Glositis

Colitis pseudomembranosa/C. difficile [ver Advertencias y precauciones]

Trastornos

hepatobiliares

Función hepática anormal

Aumento de las enzimas hepáticas

Aumento de la fosfatasa alcalina

Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo

Urticaria [ver Advertencias y precauciones]

Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conectivo

Artralgia

Tendinitis [ver Advertencias y precauciones]

Mialgia

Dolor esquelético

Trastornos renales y urinarios

Función renal anormal

Insuficiencia renal aguda [ver Advertencias y precauciones]

a N = 7,274

En los estudios clínicos que utilizan tratamientos con múltiples dosis, se han observado anormalidades oftalmológicas, entre ellas cataratas y múltiples opacidades lenticulares punteadas, en pacientes sometidos a tratamiento con quinolonas, incluido levofloxacino. Actualmente no se ha establecido la relación de los medicamentos con estos eventos.

Experiencia posterior a la comercialización: La Tabla 6 enumera las reacciones adversas que han sido identificadas durante el uso de levofloxacino posterior a la aprobación. Debido a que estas reacciones han sido informadas voluntariamente por una población de tamaño desconocido, no siempre es posible calcular de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Tabla 6.

Informes de reacciones adversas relacionadas con el medicamento posteriores a la comercialización

Clasificación por sistemas y órganos

Reacción adversa

Trastornos del sistema hémico y linfático

Pancitopenia

Anemia aplásica

Leucopenia

Anemia hemolítica [ver Advertencias y precauciones]

Eosinofilia

Trastornos del
sistema inmunitario

Reacciones de hipersensibilidad, a veces fatales, que incluyen:

Reacciones anafilácticas/anafilactoides.

Shock anafiláctico.

Edema angioneurótico.

Enfermedad sérica [ver Advertencias y precauciones]

Trastornos

psiquiátricos

Psicosis

Paranoia

Informes aislados de intento de suicidio e ideación suicida [ver Advertencias y precauciones]

Trastornos del sistema nervioso

Anosmia

Ageusia

Parosmia

Disgeusia

Neuropatía periférica [ver Advertencias y precauciones]

Informes aislados de encefalopatía

Electroencefalograma anormal (EEG)

Disfonía

Trastornos oculares

Trastornos de la visión, incluyendo diplopía, reducción de la agudeza visual, visión borrosa, escotoma.

Trastornos del oído y del laberinto

Hipoacusia

Tinnitus

Trastornos cardiacos

Informes aislados de torsades de pointes

Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma [ver Advertencias y precauciones]

Taquicardia

Trastornos
vasculares

Vasodilatación

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Informes aislados de neumonitis alérgica [ver Advertencias y precauciones]

Trastornos

hepatobiliares

Insuficiencia hepática (incluyendo casos fatales)

Hepatitis
Ictericia
[ver Advertencias y precauciones]

Trastornos

cutáneos y del tejido subcutáneo

Erupciones bullosas que incluyen:

Síndrome de Stevens-Johnson

Necrólisis epidérmica tóxica

Eritema multiforme [ver Advertencias y precauciones]

Reacción de fotosensibilidad/fototoxicidad [ver Advertencias y precauciones]

Vasculitis leucocitoclástica

Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conectivo

Ruptura de tendón [ver Advertencias y precauciones]

Lesión muscular, incluida la ruptura rabdomiólisis

Trastornos renales y urinarios

Nefritis intersticial [ver Advertencias y precauciones]

Trastornos generales y manifestaciones en el sitio de administración

Falla de múltiples órganos

Pirexia

Investigaciones

Tiempo de protrombina prolongado

Índice internacional normalizado

prolongado

Aumento de las enzimas musculares




FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES:

LEVOFLOXACINO MK® 500 mg tabletas recubiertas: Tabletas recubiertas oblongas biconvexas, color naranja, con código LE.




INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS:

Agentes quelantes: Antiácidos, sucralfato, cationes metálicos, multivitaminas

Mientras que la quelación por cationes bivalentes es menos marcada que otras fluoroquinolonas, la administración concomitante de LEVOFLOXACINO MK® con antiácidos que contienen magnesio o aluminio, como así también sucralfato, cationes metálicos como hierro y complejos multivitamínicos que contienen zinc, pueden interferir con la absorción de levofloxacino, produciendo niveles sistémicos considerablemente inferiores a los deseados. Los comprimidos con antiácidos que contienen magnesio, aluminio, como así también sucralfato, cationes metálicos, tales como hierro y complejos multivitamínicos con zinc o didanosina, pueden interferir sustancialmente con la absorción gastrointestinal de la levofloxacino, produciendo niveles sistémicos considerablemente inferiores a los deseados. Estos agentes deben ser ingeridos al menos dos horas antes o dos horas después de la administración oral de LEVOFLOXACINO MK®.

Warfarina: No se detectó un efecto significativo de levofloxacino sobre las concentraciones plasmáticas máximas, el AUC y otros parámetros de disposición para la warfarina R y S, en un estudio clínico que incluyó voluntarios sanos. Asimismo, no se observó un efecto aparente de la warfarina sobre la absorción y la disposición de levofloxacino. Sin embargo, hubo informes durante la experiencia posterior a la comercialización en pacientes que demostraron que levofloxacino potencia los efectos de la warfarina. Los aumentos del tiempo de protrombina han estado asociados a episodios de hemorragia cuando se administran de manera concomitante warfarina con levofloxacino. Se deben controlar detenidamente el tiempo de protrombina, el índice internacional normalizado (INR) u otras pruebas de anticoagulación adecuadas si se administra LEVOFLOXACINO MK® de manera concomitante con warfarina. También se debe controlar a los pacientes a fin de detectar la presencia de hemorragia [ver Reacciones adversas].

Agentes antidiabéticos: Se han informado trastornos de glucosa en sangre, incluidos los casos de hiperglucemia e hipoglucemia, en pacientes tratados de manera concomitante con fluoroquinolonas y un agente antidiabético. Por lo tanto, se recomienda controlar detenidamente los niveles de glucosa en sangre cuando se administran estos agentes de manera concomitante [ver Advertencias y precauciones; Reacciones adversas].

Antiinflamatorios no esteroides: La administración concomitante de un antiinflamatorio no esteroide con una fluoroquinolona, incluido levofloxacino, puede aumentar el riesgo de la estimulación del SNC y convulsiones [ver Advertencias y precauciones].

Teofilina: No se detectó un efecto significativo de levofloxacino sobre las concentraciones plasmáticas, el AUC y otros parámetros de disposición para la teofilina, en un estudio clínico que incluyó voluntarios sanos. Asimismo, no se observó un efecto aparente de la teofilina sobre la absorción y la disposición de levofloxacino. Sin embargo, la administración concomitante de otras fluoroquinolonas con teofilina ha provocado una prolongación de la semivida de eliminación, un aumento de los niveles séricos de teofilina y un aumento posterior del riesgo de reacciones adversas relacionadas con la teofilina en la población de pacientes. Por lo tanto, se deben controlar detenidamente los niveles de teofilina y realizar los ajustes de la dosis que correspondan cuando se administra junto con levofloxacino. Las reacciones adversas, incluidas las convulsiones, se pueden producir con o sin un aumento de las concentraciones séricas de teofilina [ver Advertencias y precauciones].

Ciclosporina: No se detectó un efecto significativo de levofloxacino sobre las concentraciones plasmáticas, el AUC y otros parámetros de disposición para la ciclosporina, en un estudio clínico que incluyó voluntarios sanos. Sin embargo, se ha informado un aumento de las concentraciones séricas de ciclosporina en la población de pacientes cuando se administró de manera conjunta con otras fluoroquinolonas. Las Cmáx y ke de levofloxacino fueron levemente menores mientras que el Tmáx y t1/2 fueron levemente más prolongados en presencia de ciclosporina en comparación con los valores observados en otros estudios en los que no se administró medicación concomitante. Sin embargo, las diferencias no se consideran clínicamente significativas. Por lo tanto, no se requirió el ajuste de la dosis de LEVOFLOXACINO MK® o ciclosporina cuando se administraron de manera concomitante.

Digoxina: No se detectó un efecto significativo de levofloxacino sobre las concentraciones plasmáticas, el AUC y otros parámetros de disposición para la digoxina, en un estudio clínico que incluyó voluntarios sanos. La cinética de absorción y disposición de levofloxacino fueron similares en presencia o ausencia de digoxina. Por lo tanto, no se requirió el ajuste de la dosis de LEVOFLOXACINO MK® o digoxina cuando se administraron de manera concomitante.

Probenecid y cimetidina: No se observó un efecto significativo de probenecid o cimetidina sobre la Cmáx de levofloxacino en un estudio clínico que incluyó voluntarios sanos. El AUC y t1/2 de levofloxacino fueron más altos mientras que CL/F y CLR fueron menores durante el tratamiento concomitante de levofloxacino con probenecid o cimetidina en comparación con la administración de levofloxacino solamente. Sin embargo, estos cambios no justifican el ajuste de la dosis de LEVOFLOXACINO MK® cuando se coadministra con probenecid o cimetidina.

Interacciones con análisis de laboratorio o de diagnóstico: Algunas fluoroquinolonas, incluido levofloxacino, pueden producir un resultado falso positivo en los análisis de orina respecto de los opiáceos, al utilizar los kits de inmunoensayo que se encuentran a la venta. Es necesario confirmar el resultado positivo de opiáceos en el análisis médico mediante métodos más específicos.




ADVERTENCIA: Las fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino, están asociadas con el aumento del riesgo de tendinitis y la ruptura de los tendones en todas las edades. Este riesgo es aún mayor en pacientes de edad avanzada, generalmente de más de 60 años de edad, en pacientes que reciben corticoesteroides y en pacientes con trasplante de riñón, corazón o pulmón (ver Advertencias y precauciones ).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

Tendinopatía y ruptura de tendón: Las fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino están asociadas con un aumento del riesgo de tendinitis y ruptura de tendón en todas las edades. Esta reacción adversa afecta con mayor frecuencia el tendón de Aquiles y la ruptura del tendón de Aquiles puede requerir una reparación quirúrgica.

También se han informado casos de tendinitis y ruptura del tendón en el manguito rotador (el hombro), la mano, el bíceps, el pulgar y otros tendones. El riesgo de desarrollar tendinitis y ruptura de un tendón asociadas con las fluoroquinolonas aumenta en los pacientes geriátricos de más de 60 años en general, en los pacientes que reciben corticoesteroides y en los pacientes con trasplantes de riñón, corazón o pulmón. Los factores que, además de la edad y el uso de corticoesteroides, pueden aumentar el riesgo de ruptura de un tendón son actividad física intensa, insuficiencia renal y trastornos previos en los tendones, tales como artritis reumatoidea. También se han producido tendinitis y ruptura de tendón en pacientes tratados con fluoroquinolonas que no presentan los factores de riesgo antes descriptos. La ruptura de tendón puede producirse durante o después de finalizado el tratamiento; se han informado casos hasta varios meses después de completar el tratamiento. Se debe suspender la administración de LEVOFLOXACINO MK® si el paciente padece dolor, hinchazón, inflamación o ruptura de un tendón. Se debe indicar a los pacientes que hagan reposo ante el primer signo de tendinitis o ruptura de un tendón, y que se comuniquen con su profesional de la salud sobre un cambio por un fármaco antimicrobiano del tipo no quinolona [ver Reacciones adversas].

Reacciones de hipersensibilidad: Se han informado reacciones anafilácticas y/o de hipersensibilidad seria y ocasionalmente fatal en pacientes que reciben tratamiento con fluoroquinolonas, incluido levofloxacino. Generalmente, estas reacciones aparecen después de administrar la primera dosis. Algunas reacciones han ido acompañadas de colapso cardiovascular, hipotensión/shock, convulsiones, pérdida de la conciencia, hormigueo, angioedema (incluyendo edema/hinchazón facial, de la lengua, la laringe o la garganta), obstrucción de las vías respiratorias (incluyendo broncoespasmo, falta de aliento y distrés respiratorio agudo), disnea, urticaria, picazón y otras reacciones cutáneas serias. LEVOFLOXACINO MK® se debe suspender inmediatamente ante la primera aparición de erupción cutánea u otro signo de hipersensibilidad. Las reacciones de hipersensibilidad aguda serias pueden requerir tratamiento con epinefrina y otras medidas de resucitación, entre ellas oxígeno, líquidos intravenosos, antihistamínicos, corticoesteroides, aminas presoras y manejo de las vías respiratorias, según se indique clínicamente [ver Reacciones adversas].

Otras reacciones serias y, a veces, fatales: Se informaron raramente otros eventos serios y a veces fatales, algunos causados por hipersensibilidad y otros de etiología incierta, en pacientes tratados con fluoroquinolonas, incluido levofloxacino. Estos eventos pueden ser graves y generalmente se producen después de la administración de dosis múltiples. Las manifestaciones clínicas pueden incluir una o más de las siguientes:

• Fiebre, erupción o reacciones dermatológicas graves (p. ej., necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson).

• Vasculitis; artralgia; mialgia; enfermedad del suero.

• Neumonitis alérgica.

• Nefritis intersticial; insuficiencia o deterioro renal agudo.

• Hepatitis; ictericia; necrosis o insuficiencia hepática aguda.

• Anemia, incluyendo anemia hemolítica y aplásica; trombocitopenia, incluyendo púrpura trombótica trombocitopénica; leucopenia; agranulocitosis; pancitopenia; y/u otras anomalías hematológicas.

Se debe discontinuar inmediatamente el fármaco si aparece erupción cutánea, ictericia u otro signo de hipersensibilidad, y se deben instaurar las medidas sintomáticas [ver Reacciones adversas].

Hepatotoxicidad: Se han recibido informes de hepatotoxicidad grave posteriores a la comercialización (incluidos eventos fatales y de hepatitis aguda) de los pacientes tratados con levofloxacino. No se han detectado pruebas de hepatotoxicidad seria asociada al fármaco en estudios clínicos de más de 7,000 pacientes. Generalmente, la hepatotoxicidad grave se produce dentro de los 14 días del inicio del tratamiento y en la mayoría de los casos se produjo dentro de los 6 días. La mayoría de los casos de hepatotoxicidad grave no estuvieron asociados a la hipersensibilidad [ver Advertencias y Precauciones]. La mayoría de los informes de hepatotoxicidad fatal se produjeron en pacientes de 65 años de edad o más y la mayoría no estuvo asociada a hipersensibilidad. Se debe suspender LEVOFLOXACINO MK® inmediatamente si el paciente desarrolla signos y síntomas de hepatitis [ver Reacciones adversas].

Efectos sobre el sistema nervioso central: Se han informado casos de convulsiones y psicosis tóxica en pacientes que reciben fluoroquinolonas, incluido levofloxacino. Las fluoroquinolonas también pueden causar un aumento de la presión intracraneal y estimulación del sistema nervioso central; esto puede originar temblores, inquietud, ansiedad, mareos, confusión, alucinaciones, paranoia, depresión, pesadillas, insomnio y, ocasionalmente, pensamientos o actos suicidas. Estas reacciones pueden aparecer después de administrar la primera dosis. Si se producen estas reacciones en pacientes tratados con LEVOFLOXACINO MK®, se debe discontinuar el medicamento y se deben instaurar las medidas apropiadas. Al igual que con otras fluoroquinolonas, levofloxacino se debe utilizar con precaución en pacientes con trastornos del sistema nervioso central (SNC) conocidos o de los que se sospecha que puedan crear predisposición a sufrir convulsiones o una disminución del umbral convulsivo (p ej., arterioesclerosis cerebral grave, epilepsia) o cuando existan otros factores de riesgo que puedan crear predisposición a sufrir convulsiones o a padecer una disminución del umbral convulsivo (p. ej., el tratamiento con ciertos fármacos, deterioro de la función renal) [ver Reacciones adversas; Interacciones con otros medicamentos].

Diarrea asociada a Clostridium difficile: Se ha informado diarrea asociada a Clostridium difficile (CDAD) con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo levofloxacino, y puede variar su intensidad de una diarrea leve a colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera las condiciones normales de la flora del colon y puede permitir un mayor crecimiento de Clostridium difficile.

La Clostridium difficile produce toxinas A y B, que contribuyen al desarrollo de la CDAD. Las cepas de Clostridium difficile productoras de hipertoxinas causan aumento de la morbimortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias al tratamiento antimicrobiano y pueden requerir una colectomía. Se debe considerar la CDAD en todos los pacientes que presenten diarrea luego del uso de antibióticos. Se deben evaluar atentamente los antecedentes médicos, ya que se ha informado la aparición de CDAD más de dos meses después de la administración de agentes antibacterianos.

Si se sospecha o confirma CDAD, tal vez sea necesario discontinuar el uso actual de antibióticos contra Clostridium difficile. Se debe instaurar el tratamiento adecuado con líquidos y electrolitos, el suplemento con proteínas y el tratamiento antibiótico de la Clostridium difficile, y se debe realizar una evaluación quirúrgica según sea clínicamente indicado [ver Reacciones adversas].

Neuropatía periférica: Se han informado casos aislados de polineuropatía axonal sensorial o sensomotriz que afecta los axones grandes o pequeños, que da lugar a parestesias, hipoestesias, disestesias y debilidad en pacientes tratados con fluoroquinolonas, incluido levofloxacino.

Se debe discontinuar la administración de LEVOFLOXACINO MK® si el paciente padece síntomas de neuropatía, incluyendo dolor, ardor, hormigueo, entumecimiento y/o debilidad, o alteraciones del tacto suave, el dolor, la temperatura, el sentido de la posición y la sensación vibratoria a fin de prevenir el desarrollo de una afección irreversible [ver Reacciones adversas].

Prolongación del intervalo QT: Algunas fluoroquinolonas, incluido levofloxacino, han estado asociadas a la prolongación del intervalo QT del electrocardiograma y a casos aislados de arritmia. Se han informado espontáneamente casos aislados de torsades de pointes durante la etapa posterior a la comercialización en pacientes que reciben fluoroquinolonas, entre ellas levofloxacino. Se debe evitar la administración de LEVOFLOXACINO MK® en pacientes con prolongación conocida del intervalo QT, pacientes con hipopotasemia no corregida y en pacientes que reciben agentes antiarrítmicos clase IA (quinidina, procainamida) o clase III (amiodarona, sotalol).

Los pacientes de edad avanzada pueden ser más sensibles a los efectos sobre el intervalo QT asociados al medicamento [ver Reacciones adversas, Uso en poblaciones específicas].

Trastornos musculoesqueléticos en pacientes pediátricos y efectos artropáticos en animales: LEVOFLOXACINO MK® está indicado en pacientes pediátricos (= 6 meses de edad) sólo para prevenir el ántrax por inhalación (post-exposición) [ver Indicaciones y modo de uso].

Se ha observado un aumento de la incidencia de trastornos musculoesqueléticos (artralgia, artritis, tendinopatía y anormalidad en la marcha) en comparación con los controles, en pacientes pediátricos que reciben levofloxacino [ver Uso en poblaciones específicas].

En el caso de ratas y perros inmaduros, la administración oral e intravenosa de la levofloxacino provocó un aumento de la osteocondrosis. El examen histopatológico de las articulaciones que soportan el peso corporal de perros inmaduros que recibían levofloxacino reveló lesiones persistentes del cartílago. Otras quinolonas también produjeron erosiones similares en las articulaciones que soportan el peso corporal y otros signos de artropatía en animales inmaduros de diversas especies [ver Toxicología].

Trastornos de la glucosa en sangre: Con la administración de levofloxacino, al igual que con otras fluoroquinolonas, se han informado trastornos de la glucosa en sangre, incluidos los casos de hiper e hipoglucemia sintomáticas, generalmente en pacientes diabéticos que reciben tratamiento concomitante con un agente hipoglucémico oral (p. ej., glibenclamida) o con insulina. En estos pacientes, se recomienda realizar un control cuidadoso de los niveles de glucosa en sangre. Si se produce una reacción hipoglucémica en un paciente que ha sido tratado con LEVOFLOXACINO MK®, se debe discontinuar su administración e iniciar un tratamiento adecuado de inmediato [ver Reacciones adversas; Interacciones con otros medicamentos].

Fotosensibilidad/fototoxicidad: Las reacciones de fotosensibilidad/fototoxicidad moderadas a graves, las últimas de las cuales pueden manifestarse como reacciones de quemaduras de sol exageradas (p. ej., ardor, eritema, exudación, bullas, ampollas, edema) en áreas expuestas a la luz (típicamente la cara, el área del cuello y el pecho en forma de "V", las superficies de extensión de los antebrazos, el dorso de las manos), pueden estar asociadas con el uso de fluoroquinolonas luego de la exposición al sol o la luz UV. Por lo tanto, debe evitarse la exposición excesiva a estas fuentes de luz. Se debe suspender el tratamiento farmacológico si aparece fotosensibilidad/fototoxicidad [ver Reacciones adversas].

Desarrollo de bacterias resistentes al medicamento: Es poco probable que la prescripción de LEVOFLOXACINO MK® sin pruebas o sospechas fundadas sobre una infección bacteriana o una indicación profiláctica brinde beneficios al paciente y aumenta el riesgo de desarrollar bacterias resistentes al fármaco.




PRESENTACIóN ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN: LEVOFLOXACINO MK® se empaca en blíster, en cajas por 10 tabletas.

Almacenar a no más de 30 °C.

Titular de la autorización de comercialización: Corporación Bonima, S.A de C.V.

Versión: 1, Julio 10 de 2010.

BAYER HEALTHCARE PHARMACEUTICALS




FARMACOLOGÍA CLÍNICA:

Mecanismo de acción: Levofloxacino es un agente antibacteriano que pertenece a la clase de las fluoroquinolonas.

Farmacocinética: En la Tabla 7 se resumen los parámetros farmacocinéticos medios ±SD de levofloxacino determinados en condiciones únicas y en estado de equilibrio con la administración de levofloxacino tabletas recubiertas.

Tabla 7.

Parámetros PK medios ±SD de levofloxacino

Régimen

Cmáx

(mcg/mL)

Tmáx (h)

AUC

(mcg h/mL)

CL/F1

(mL/min)

Vd/F2

(L)

T1/2 (h)

CLR

(mL/min)

Dosis única

Tabletas de 500 mg para administración oral3*

5,1 ± 0,8

1,3 ± 0,6

47,9 ± 6,8

178 ± 28

ND

6,3 ± 0,6

103 ± 30

Dosis múltiples

Tabletas de 500 mg para administración oral cada 24 h3

5,7 ± 1,4

1,1 ± 0,4

47,5 ± 6,7

175 ± 25

102 ± 22

7,6 ± 1,6

116 ± 31

Tabletas de 500 mg para administración oral en dosis únicas, efectos en función del sexo y la edad:

Masculino4

5,5 ± 1,1

1,2 ± 0,4

54,4 ± 18,9

166 ± 44

89 ± 13

7,5 ± 2,1

126 ± 38

Femenino5

7,0 ± 1,6

1,7 ± 0,5

67,7 ± 24,2

136 ± 44

62 ± 16

6,1 ± 0,8

106 ± 40

Joven6

5,5 ± 1,0

1,5 ± 0,6

47,5 ± 9,8

182 ± 35

83 ± 18

6,0 ± 0,9

140 ± 33

De edad avanzada7

7,0 ± 1,6

1,4 ± 0,5

74,7 ± 23,3

121 ± 33

67 ± 19

7,6 ± 2,0

091 ± 29

Tabletas de 500 mg para administración oral en dosis únicas, pacientes con insuficiencia renal:

CLCR 50-80 ml/min

7,5 ± 1,8

1,5 ± 0,5

95,6 ± 11,8

88 ± 10

ND

9,1 ± 0,9

57 ± 8

CLCR 20-49 ml/min

7,1 ± 3,1

2,1 ± 1,3

182,1 ± 62,6

51 ± 19

ND

27 ± 10

26 ± 13

CLCR <20 ml/min

8,2 ± 2,6

1,1 ± 1,0

263,5 ± 72,5

33 ± 8

ND

35 ± 5

13 ± 3

Hemodiálisis

5,7 ± 1,0

2,8 ± 2,2

ND

ND

ND

76 ± 42

ND

CAPD

6,9 ± 2,3

1,4 ± 1,1

ND

ND

ND

51 ± 24

ND

1 Aclaramiento/biodisponibilidad

2 Volumen de distribución/biodisponibilidad

3 Hombres sanos de 18 a 53 años de edad

4 Hombres sanos de 22 a 75 años de edad

5 Mujeres sanas de 18 a 80 años de edad

6 Sujetos sanos de sexo masculino y femenino de 18 a 36 años de edad

7 Sujetos sanos de sexo masculino y femenino de 66 a 80 años de edad

* Biodisponibilidad absoluta; F = 0.99 ± 0.08 con la administración de una tableta de 500 mg y F = 0.99 ± 0.06 con la administración de una tableta de 750 mg;

ND = no determinado.

Absorción: Levofloxacino se absorbe rápidamente y esencialmente en forma completa después de la administración oral. Por lo general, las concentraciones plasmáticas máximas se obtienen una o dos horas después de la dosis oral. La biodisponibilidad absoluta de levofloxacino en tabletas de 500 mg es de aproximadamente el 99%; esto demuestra una absorción oral completa de levofloxacino.

La farmacocinética de la levofloxacino es lineal y predecible con la administración oral de regímenes de dosis únicas y múltiples. Las condiciones en estado de equilibrio se alcanzan dentro de las 48 horas posteriores al régimen posológico de 500 mg o 750 mg una vez al día. Las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas medias ±SD que se obtuvieron después de administrar por vía oral regímenes posológicos múltiples una vez al día fueron de aproximadamente 5.7 ± 1.4 y 0.5 ± 0.2 mcg/mL después de administrar dosis de 500 mg, y 8.6 ± 1.9 y 1.1 ±0.4 mcg/mL después de administrar dosis de 750 mg, respectivamente. La administración oral de una dosis de 500 mg de levofloxacino con alimentos prolonga el tiempo hacia una concentración máxima en aproximadamente 1 hora y disminuye la concentración máxima en alrededor del 14% tras la administración de tabletas y alrededor del 25% tras la administración de la solución oral. Por lo tanto, levofloxacino tabletas se puede administrar independientemente de las comidas.

Distribución: El volumen medio de distribución de levofloxacino generalmente oscila entre 74 y 112 L después de administrar dosis únicas y múltiples de 500 mg o 750 mg; esto indica una distribución esparcida en los tejidos corporales. Levofloxacino alcanza sus niveles máximos en el tejido corporal y en el líquido encapsulado de sujetos sanos después de aproximadamente 3 horas de la administración de la dosis. La relación entre la biopsia del tejido cutáneo y el AUC plasmática es aproximadamente 2 y la relación entre el líquido encapsulado y el AUC plasmática es aproximadamente 1 después de la administración oral de dosis diarias múltiples de 750 mg y 500 mg de levofloxacino, respectivamente, a sujetos sanos. Levofloxacino también penetra rápidamente en el tejido pulmonar. Por lo general, las concentraciones del tejido pulmonar fueron 2 a 5 veces más altas que las concentraciones plasmáticas y oscilaron entre aproximadamente 2.4 y 11.3 mcg/g durante un periodo de 24 horas después de la administración oral de una dosis única de 500 mg.

In vitro, en un rango clínicamente relevante (1 a 10 mcg/mL) de concentraciones séricas/plasmáticas de levofloxacino, levofloxacino se encuentra aproximadamente 24 a 38% unida a las proteínas séricas en todas las especies estudiadas, según lo determina el método de diálisis de equilibrio.

Levofloxacino se encuentra principalmente unida a la albúmina sérica en seres humanos. El levofloxacino que se une a las proteínas séricas es independiente de la concentración de la sustancia activa.

Metabolismo: Levofloxacino es estereoquímicamente estable en plasma y orina y no se invierte metabólicamente a su enantiómero, la D-ofloxacina. Levofloxacino pasa el metabolismo limitado en seres humanos y principalmente se excreta como droga inalterada en la orina.

Después de una administración oral, aproximadamente el 87% de la dosis administrada se recuperó como droga inalterada en la orina dentro de las 48 horas, mientras que menos del 4% de la dosis se recuperó en las heces en 72 horas. Menos del 5% de una dosis administrada se recuperó en la orina como metabolitos N-óxido y desmetilo, los únicos metabolitos identificados en seres humanos. Estos metabolitos tienen actividad farmacológica poco relevante.

Excreción: Levofloxacino se excreta mayormente como droga inalterada en la orina. La vida media de eliminación plasmática terminal media de levofloxacino varía de aproximadamente 6 a 8 horas después de dosis únicas o múltiples de levofloxacino administradas por vía oral o intravenosa. El aclaramiento corporal total aparente medio y el aclaramiento renal variaron alrededor de 144 a 226 mL/min y 96 a 142 mL/min, respectivamente. El aclaramiento renal que supere la tasa de filtración glomerular sugiere que se produce secreción tubular de levofloxacino además de su filtración glomerular. La administración concomitante de cimetidina o de probenecid proporciona aproximadamente una reducción del 24% y 35% en el aclaramiento renal de levofloxacino, respectivamente; esto indica que la secreción de levofloxacino se produce en el túbulo proximal renal. No se detectaron cristales de levofloxacino en ninguna de las muestras de orina recolectadas recientemente de pacientes que recibieron levofloxacino.

Pacientes geriátricos: No se observaron diferencias significativas en cuanto a la farmacocinética de levofloxacino entre los sujetos jóvenes y de edad avanzada cuando se toman en cuenta las diferencias respecto del aclaramiento de creatinina que existen entre los sujetos. Después de administrar dosis de 500 mg de levofloxacino por vía oral a sujetos sanos de edad avanzada (66 a 80 años de edad), la semivida de eliminación plasmática terminal media de levofloxacino fue de aproximadamente 7.6 horas, según se comparó con 6 horas aproximadamente en adultos más jóvenes. La diferencia se atribuyó a la variación en el estado de la función renal de los sujetos y no se creyó que fuera clínicamente significativa. Al parecer, la edad del paciente no influye sobre la absorción del fármaco. No es necesario realizar un ajuste de la dosis de levofloxacino en función de la edad solamente [ver Uso en poblaciones específicas].

Sexo: No se observaron diferencias significativas en cuanto a la farmacocinética de levofloxacino entre los sujetos de sexo masculino y femenino cuando se toman en cuenta las diferencias respecto del aclaramiento de creatinina que existen entre los sujetos. Después de administrar dosis de 500 mg de levofloxacino por vía oral a sujetos sanos de sexo masculino, la semivida de eliminación plasmática terminal media de levofloxacino fue de aproximadamente 7.5 horas, según se comparó con 6.1 horas aproximadamente en sujetos de sexo femenino. La diferencia se atribuyó a la variación en el estado de la función renal de los sujetos de sexo masculino y femenino y no se creyó que fuera clínicamente significativa. Al parecer el sexo de los sujetos no influye sobre la absorción del fármaco. No es necesario realizar un ajuste de la dosis en función del sexo solamente.

Raza: Se examinó el efecto de la raza sobre la farmacocinética de levofloxacino a través de un análisis de covarianza realizado sobre los datos obtenidos en 72 sujetos: 48 sujetos blancos y 24 que pertenecían a otra raza. La raza de los sujetos no influyó sobre el aclaramieto corporal total aparente ni sobre el volumen aparente de distribución.

Deterioro de la función renal: Se observa una disminución considerable del aclaramiento de levofloxacino y una prolongación considerable de la semivida de eliminación plasmática en pacientes adultos con deterioro de la función renal (aclaración de creatinina < 50 mL/min); por lo tanto, en estos pacientes es necesario realizar un ajuste de la dosis a fin de evitar la acumulación. Ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD) son efectivas para eliminar levofloxacino del cuerpo; esto indica que no es necesario administrar dosis complementarias de levofloxacino tras la hemodiálisis o CAPD [ver Posología y administración, Uso en poblaciones específicas].

Deterioro de la función hepática: No se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos en pacientes con deterioro de la función hepática.

Debido a que el metabolismo de levofloxacino es limitado, no está previsto que el deterioro de la función hepática influya sobre la farmacocinética de la levofloxacina [ver Uso en poblaciones específicas].

Infección bacteriana: La farmacocinética de levofloxacino en pacientes con infecciones bacterianas extrahospitalarias serias es comparable con la PK observada en sujetos sanos.

Microbiología:

Mecanismo de acción: Levofloxacino es el isómero L del racemato ofloxacina, un agente antimicrobiano perteneciente al grupo de las quinolonas. La actividad antibacteriana de la ofloxacina reside principalmente en el isómero L. El mecanismo de acción de levofloxacino y el de otros antimicrobianos de la familia de las fluoroquinolonas involucra la inhibición de la topoisomerasa IV bacteriana y el ADN girasa (que son topoisomerasa tipo II), enzimas necesarias para la replicación, transcripción, reparación y recombinación del ADN.




SOBREDOSIS: En el caso de que se produzca una sobredosis aguda, se debe vaciar el estómago. Se debe observar al paciente y se debe mantener una hidratación apropiada. Levofloxacino no se elimina de manera eficiente a través de la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal.

Levofloxacino exhibe un bajo potencial de toxicidad aguda. Los ratones, las ratas, los perros y los monos exhibieron los siguientes signos clínicos tras recibir una dosis única alta de levofloxacino: Ataxia, ptosis, disminución de la actividad locomotora, disnea, postración, temblores y convulsiones. Las dosis orales que superen los 1,500 mg/kg produjeron mortalidad significativa en roedores.

TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA:

Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad: En un bioensayo de por vida realizado en ratas, levofloxacino demostró que no presenta potencial carcinogénico tras administrar una dieta diaria durante 2 años; la dosis más alta (100 mg/kg/día) fue 1.4 veces más alta que la dosis más alta recomendada en seres humanos (750 mg) en base al área de superficie corporal relativa.

Levofloxacino no fue mutagénico en los siguientes ensayos: Ensayo de mutación bacteriana de Ames (S. typhimurium y E. coli), ensayo de mutación avanzada de ovario de hámster chino (CHO) mediante el sistema de prueba HGPRT, prueba de micronúcleo de ratón, prueba letal dominante de ratón, ensayo de síntesis de ADN no programado en ratas y el ensayo de intercambios de cromatidas hermanas en ratones. Se obtuvo un resultado positivo en los ensayos de aberración cromosómica in vitro (línea celular CHL) y de intercambios de cromatidas hermanas (línea celular CHL/UI).

Levofloxacino no causó deterioro de la fertilidad ni de la reproducción en ratas con la administración oral de dosis máximas de 360 mg/kg/día que corresponden a 4.2 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos, en base al área de superficie corporal relativa, o con la administración intravenosa de dosis máximas de 100 mg/kg/día que corresponden a 1.2 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos, en base al área de superficie corporal relativa.